"Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue Syndrom (ME/CFS) ist eine schwere Multisystemerkrankung, die durch eine lähmende Müdigkeit gekennzeichnet ist, die sich auch durch Ruhe nicht bessert. Die Ursachen der Krankheit sind noch weitgehend ungeklärt, und es gibt derzeit keine ursächliche Behandlung. Veränderungen in der Immunantwort werden als grundlegend für die Entwicklung von ME/CFS angesehen. Daher haben wir uns zum Ziel gesetzt, das immunologische Profil von ME/CFS-Patienten in einer retrospektiven Datenanalyse zu bewerten."

 

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Bewertung der Immundysregulation in einer österreichischen Patientengruppe, die an Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom erkrankt ist

Zusammenfassung

Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue Syndrom (ME/CFS) ist eine schwere Multisystemerkrankung, die durch eine lähmende Müdigkeit gekennzeichnet ist, die sich auch durch Ruhe nicht bessert. Die Ursachen der Krankheit sind noch weitgehend ungeklärt, und es gibt derzeit keine ursächliche Behandlung. Veränderungen in der Immunantwort werden als grundlegend für die Entwicklung von ME/CFS angesehen.

Daher haben wir uns zum Ziel gesetzt, das immunologische Profil von ME/CFS-Patienten in einer retrospektiven Datenanalyse zu bewerten. Im Rahmen der Routineuntersuchung von ME/CFS-Patienten wurden ein Differentialblutbild, eine Leukozyten-Subtypisierung, eine Quantifizierung der Immunglobuline und IgG-Subklassen sowie eine Komplementanalyse durchgeführt. Von den 262 ME/CFS-Patienten wiesen 64,9 % eine Verminderung oder einen Mangel bei mindestens einem der aufgeführten Immunparameter auf. Im Gegensatz dazu zeigten 26,3 % Anzeichen einer Immunaktivierung oder Entzündung.

Insgesamt 17,6 % der ME/CFS-Patienten hatten einen nicht klassifizierten Antikörpermangel, wobei IgG3- und IgG4-Subklassendefizite die häufigsten Phänotypen darstellten. Reduzierte MBL-Spiegel (Mannose-bindendes Lektin) wurden bei 32 % der ME/CFS-Patienten festgestellt, ein MBL-Mangel bei 7 %. Zusammenfassend bestätigen die vorliegenden Ergebnisse die Relevanz von Immunstörungen bei ME/CFS-Patienten und unterstreichen die Beteiligung einer gestörten Immunantwort an der Erkrankung. Somit sind Immunparameter relevante Krankheits-Biomarker, die in Zukunft zu gezielten therapeutischen Ansätzen führen könnten.

1. Einleitung

Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue Syndrom (ME/CFS) ist eine Multisystemerkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 0,3 bis 0,8 % in der Allgemeinbevölkerung [1] Es wird davon ausgegangen, dass in Österreich ca. 25.000 Patienten aller Alters- und sozioökonomischen Gruppen betroffen sind (Stand Jänner 2019 [2]), genaue Daten fehlen jedoch. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer [3]. ME/CFS ist mit einer enormen Krankheitslast verbunden und kann bis zur vollständigen Arbeitsunfähigkeit führen. Der Beginn ist in der Regel akut mit grippeähnlichen Symptomen, kann sich aber auch subakut oder schleichend manifestieren. Die Krankheit ist definiert durch chronische, schwächende Müdigkeit, die länger als sechs Monate anhält, und verschiedene andere Symptome wie Schlafstörungen, psychische und körperliche Schmerzen, neurologische und kognitive Beeinträchtigungen sowie Autoimmunität oder Immundefekte [4]. Ruhe verschafft keine Linderung der Müdigkeit, die sich typischerweise nach körperlicher und geistiger Anstrengung verschlimmert (postexertionales Unwohlsein, PEM). Das PEM ist wichtig, um ME/CFS von anderen Krankheiten zu unterscheiden, bei denen sich die Patienten nach der Anstrengung besser fühlen, wie z. B. bei depressiven Störungen [5].

ME/CFS wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als neurologische Erkrankung mit G93.3 in der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) eingestuft. Ursprünglich wurde die Krankheit als ME bezeichnet. Da nur wenige Hinweise auf eine Entzündung des Gehirns gefunden wurden, wird der Begriff CFS in der wissenschaftlichen Gemeinschaft inzwischen bevorzugt [6]. Derzeit gibt es keine biologischen Marker für die Krankheit. Daher hängt die Diagnose von der Falldefinition und dem Ausschluss anderer Krankheiten ab [4]. Da es keine Biomarker für eine angemessene Diagnose gibt, ist der Leidensdruck der ME/CFS-Patienten oft sehr hoch. Bis zu 90 % der betroffenen Patienten werden nicht richtig diagnostiziert, sondern vorschnell als psychosomatisch abgestempelt [5]. Außerdem gibt es derzeit keine ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten. Studien deuten darauf hin, dass sich einige ME/CFS-Patienten im Laufe der Zeit erholen, aber die meisten bleiben über mehrere Jahre hinweg behindert [7].

Trotz zahlreicher Studien sind die zugrunde liegenden Pathomechanismen von ME/CFS nur unzureichend bekannt. Einige Studien deuten auf einzelne Ursachen hin, während die meisten Studien den multifaktoriellen Charakter der Krankheit unterstreichen. Eine Dysregulation des Immunsystems oder des autonomen Nervensystems sowie Stoffwechselstörungen, genetische Veranlagung und Umwelteinflüsse können zu dieser komplexen Krankheit beitragen [6,8,9].

Infektionskrankheiten wurden wiederholt als möglicher Auslöser von ME/CFS postuliert [10]. In etwa 50 % der Fälle scheint eine akute Virusinfektion ME/CFS auszulösen, was zu einer komplexen Kaskade von Immunstörungen führt, die zum Ausbruch der Symptome beitragen könnten [11]. Zahlreiche Viren wurden mit ME/CFS in Verbindung gebracht, darunter Enteroviren, Herpesviren (insbesondere Epstein-Barr-Virus, EBV), Retroviren, Parvovirus B19, Hepatitis-C-Virus und Ross-River-Virus (RRV) [11,12]. Nach SARS-CoV-2-Infektionen erfüllte eine Untergruppe von Patienten sechs Monate nach der akuten viralen Infektion die Diagnosekriterien für ME/CFS [8]. Die Virulenz der Erreger allein kann das Auftreten von ME/CFS nicht erklären, es könnte vielmehr mit einer abnormen Reaktion auf die Infektion selbst zusammenhängen [13]. ME/CFS-Patienten zeigen verschiedene Symptome einer Immundysfunktion [5,14]. Zu den häufig berichteten immunologischen Veränderungen gehören eine erhöhte T-Zell-Aktivierung, eine verzerrte Typ-1/Typ-2-Immunantwort, eine veränderte Zytokinsekretion, veränderte Immunglobulinspiegel, eine Dysfunktion der natürlichen Killerzellen oder erhöhte Komplementaktivierungsprodukte [15,16]. ME/CFS weist auch einige Gemeinsamkeiten mit Autoimmunkrankheiten auf. Beide Krankheiten treten häufiger bei Frauen auf und sind durch eine erhöhte Entzündung gekennzeichnet. Außerdem wurden bei ME/CFS-Patienten Autoantikörper gegen den β2-Adrenozeptor (β2 AdR) und den M3-Muskarinrezeptor nachgewiesen [17].

Da man davon ausgeht, dass Veränderungen in der Immunantwort eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von ME/CFS spielen, wollten wir das immunologische Profil von ME/CFS-Patienten retrospektiv bewerten. Das primäre Ziel dieser retrospektiven Studie war es, die Häufigkeit von Immunstörungen in einer Kohorte österreichischer ME/CFS-Patienten zu analysieren, um ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des ME/CFS zu erhalten.

2. Materialien und Methoden

Es wurde eine retrospektive Datenanalyse der medizinischen Daten von ME/CFS-Patienten durchgeführt, die im Studienzeitraum März 2019 bis August 2020 behandelt wurden. Die Diagnose ME/CFS wurde von einem spezialisierten Neurologen auf der Grundlage des Ausschlusses anderer medizinischer Erkrankungen, die mit starker Müdigkeit einhergehen, und auf der Grundlage der IOM-Kriterien für die Diagnose G93.3 ME/CFS gestellt. Für die Diagnose von ME/CFS waren drei Symptome und mindestens eine von zwei zusätzlichen Manifestationen erforderlich. Die Hauptsymptome waren (1) eine erhebliche Verringerung oder Beeinträchtigung der Fähigkeit, mehr als sechs Monate lang das Aktivitätsniveau von vor der Erkrankung zu erreichen, was mit Müdigkeit einhergeht; (2) Unwohlsein nach der Anstrengung (PEM) und (3) nicht erholsamer Schlaf. Weitere Manifestationen waren kognitive Beeinträchtigungen und/oder orthostatische Intoleranz [18].

Im Falle einer suggestiven Anamnese wurde im Rahmen der Routineuntersuchung von ME/CFS-Patienten eine Immundiagnostik durchgeführt, die ein Differentialblutbild, eine Leukozytensubtypisierung, Immunglobuline und IgG-Subklassen sowie eine Komplementanalyse umfasste. Während des 18-monatigen Studienzeitraums wurden 351 ME/CFS-Patienten im Alter von über 18 Jahren nachbeobachtet. Neunundachtzig Patienten wurden von der weiteren Untersuchung ausgeschlossen, da die immundiagnostischen Ergebnisse nicht vollständig vorlagen. Die endgültige Auswertung basierte auf den immundiagnostischen Daten von 262 ME/CFS-Patienten, unabhängig von der Geschlechterverteilung. Alle Werte wurden mit definierten Labornormwerten verglichen (ergänzende Tabelle S1). Die gesammelten Daten wurden mit Hilfe von deskriptiven Statistiken (absolute und relative Häufigkeiten) und 95% Clopper-Pearson-Konfidenzintervallen (95%CI) für die Anzahl der Patienten mit verminderten und/oder erhöhten Laborwerten analysiert, um relevante Parameter für das ME/CFS im Vergleich zu den Normlabor-Referenzwerten in der Allgemeinbevölkerung zu bewerten.

Um das Vorhandensein von Immunveränderungen bei männlichen gegenüber weiblichen ME/CFS-Patienten und in zwei verschiedenen Altersgruppen (18-40 und 41-80) für jeden Parameter statistisch zu vergleichen, wurden die Häufigkeiten mit einem exakten Fisher-Test verglichen (aufgrund der kleinen Gruppenhäufigkeiten). Das Signifikanzniveau wurde auf 0,05 festgelegt, doch aufgrund des explorativen Charakters der Analyse wurden die p-Werte deskriptiv interpretiert und es wurde keine Anpassung für die Multiplizität vorgenommen. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Universität Wien (EK Nr. 1441/2020) in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki von 1964 und ihren späteren Änderungen genehmigt.

3. Ergebnisse

3.1. Demographische Patientendaten
Ein spezialisierter Neurologe diagnostizierte ME/CFS auf der Grundlage des Ausschlusses anderer medizinischer Erkrankungen, die mit starker Müdigkeit einhergehen, und der IOM-Kriterien für die Diagnose G93.3 ME/CFS. Von der Gesamtzahl von 262 Patienten erfüllten 207 Patienten alle IOM-Kriterien für die Diagnose ME/CFS. Fünfundfünfzig Patienten litten an chronischer Müdigkeit, die entweder zum Zeitpunkt der Auswertung nicht länger als sechs Monate andauerte oder bei der kein eindeutiger Symptombeginn definiert werden konnte. Doppelt so viele Frauen litten an ME/CFS (179 weibliche, 83 männliche Patienten). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 41 Jahre (18-79 Jahre). Die durchschnittliche Krankheitsdauer bis zur Untersuchung durch das Immunsystem betrug 9,4 Jahre, mit einer Spanne von 1 bis 39 Jahren. 60 % aller Patienten berichteten über häufig wiederkehrende Infektionen in der Vorgeschichte, darunter 45 Patienten (17,2 %), die sich an eine aktive EBV-Infektion, auch Mononukleose genannt, erinnern konnten. Von den insgesamt 262 Patienten wiesen 194 (74 %) positive EBV-Antikörper (entweder IgG oder IgM) auf. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die demografischen Merkmale der Studienpopulation.

3.2. Immunparameter bei ME/CFS-Patienten
Von der Gesamtzahl von 262 ME/CFS-Patienten wiesen 170 (64,9 %) eine Verringerung oder einen Mangel bei mindestens einem der aufgeführten Immunparameter auf. Im Gegensatz dazu zeigten 69 der Patienten (26,3 %) Anzeichen einer Immunaktivierung oder Entzündung, die durch den Anstieg eines der bewerteten Immunparameter gekennzeichnet war (Abbildung 1).

3.3. Verminderte humorale Immunantwort bei ME/CFS-Patienten
Zur Bewertung der humoralen Immunparameter bei ME/CFS-Patienten wurden die Immunglobuline IgM, IgA, IgG und IgG-Subklassen sowie die MBL- (Mannose-bindendes Lektin), C3c- und C4-Werte gemessen und mit den normalen Laborwerten verglichen. Sowohl die IgA- als auch die Gesamt-IgG-Werte waren bei 6,5 % aller Patienten erniedrigt. Die IgM-Werte lagen bei 4,9 % der ME/CFS-Patienten unter den Normwerten. Die deutlichste Verminderung der IgG-Subklassen wurde für IgG3 bei 8 % der Patienten und für IgG4 bei 4,9 % der Patienten festgestellt. Reduzierte MBL-Werte wurden bei 32,1 % aller Patienten und reduzierte C3c-Werte bei 16 % aller Patienten festgestellt (Abbildung 2).
Biomoleküle 11 01359 g002 550Abbildung 2. Häufigkeit von reduzierten humoralen Immunparametern bei 262 ME/CFS-Patienten. Reduzierte humorale Immunparameter, die nicht innerhalb des Norm-Referenzbereichs liegen, wie durch die Berechnung des 95%igen Clopper-Pearson-Konfidenzintervalls angegeben, sind als blaue Balken markiert. Graue Balken zeigen Parameter an, die innerhalb des 95%-KI der Allgemeinbevölkerung liegen.

Anhand des berechneten 95%igen Clopper-Pearson-Konfidenzintervalls haben wir versucht, die reduzierten humoralen Immunparameter zu definieren, die nicht innerhalb des Norm-Referenzbereichs liegen, und haben dabei eine größere Abweichung als die in der Allgemeinbevölkerung erwarteten 2,5% (7 von 262 Probanden) festgestellt. Für reduzierte IgG-, IgA-, IgM-, IgG3-, IgG4-, MBL- und C3c-Werte beobachteten wir überdurchschnittliche Abweichungen, die auf eine besondere Relevanz für ME/CFS-Patienten hinweisen (markiert als blaue Balken in Abbildung 2 und ergänzende Tabelle S2).

Für jeden Immunparameter verglichen wir zusätzlich männliche Patienten (n = 83) mit weiblichen Patienten (n = 179) und Patienten aus zwei verschiedenen Altersgruppen (18-40 Jahre (n = 131) vs. 41-80 Jahre (n = 131)) mit einem exakten Fisher-Test, um zu sehen, ob es signifikante Unterschiede in den Häufigkeiten der reduzierten Immunparameter zwischen den Gruppen gibt. Mit Ausnahme der verminderten IgM- (p-Wert, 0,02) und IgG2-Werte (p-Wert, 0,01) zwischen männlichen und weiblichen Patienten konnten wir keine wesentlichen Unterschiede feststellen (ergänzende Tabellen S3 und S4). Reduzierte Immunparameter sind in keiner der ME/CFS-Patientengruppen besonders gehäuft, sondern gleichmäßig zwischen männlichen und weiblichen Patienten und innerhalb der beiden verschiedenen Altersgruppen verteilt.

Um den Grad der immunologischen Dysfunktion zu definieren, wurden die Daten gemäß den verfügbaren Definitionen für Immundefekte (European Society for Immunodeficiencies, ESID [19]) analysiert. Neben verminderten Werten der Immunparameter spielte das Vorhandensein von rezidivierenden und/oder schweren Infektionen eine wichtige Rolle bei der Bewertung und wurde in die Datenauswertung aus der Krankengeschichte der Patienten einbezogen. Bei 17,6 % aller Patienten beobachteten wir einen nicht klassifizierten Antikörpermangel. Auf der Ebene der Immunglobuline und IgG-Subklassen wurde der höchste Prozentsatz für einen isolierten Mangel der IgG3-Subklasse festgestellt, der bei 5,7 % aller Patienten vorlag. Darüber hinaus litten 2,7 % der Patienten an einem isolierten IgG4-Unterklassenmangel und bei 2,7 % aller Patienten wurde ein selektiver IgA-Mangel diagnostiziert. Ein MBL-Mangel wurde bei 6,9 % aller Patienten diagnostiziert (Abbildung 3).

Anhand des berechneten 95%igen Clopper-Pearson-Konfidenzintervalls haben wir versucht, die reduzierten humoralen Immunparameter zu definieren, die nicht innerhalb des Norm-Referenzbereichs liegen, und haben dabei eine größere Abweichung als die in der Allgemeinbevölkerung erwarteten 2,5% (7 von 262 Probanden) festgestellt. Für reduzierte IgG-, IgA-, IgM-, IgG3-, IgG4-, MBL- und C3c-Werte beobachteten wir überdurchschnittliche Abweichungen, die auf eine besondere Relevanz für ME/CFS-Patienten hinweisen (markiert als blaue Balken in Abbildung 2 und ergänzende Tabelle S2).

Für jeden Immunparameter verglichen wir zusätzlich männliche Patienten (n = 83) mit weiblichen Patienten (n = 179) und Patienten aus zwei verschiedenen Altersgruppen (18-40 Jahre (n = 131) vs. 41-80 Jahre (n = 131)) mit einem exakten Fisher-Test, um zu sehen, ob es signifikante Unterschiede in den Häufigkeiten der reduzierten Immunparameter zwischen den Gruppen gibt. Mit Ausnahme der verminderten IgM- (p-Wert, 0,02) und IgG2-Werte (p-Wert, 0,01) zwischen männlichen und weiblichen Patienten konnten wir keine wesentlichen Unterschiede feststellen (ergänzende Tabellen S3 und S4). Reduzierte Immunparameter sind in keiner der ME/CFS-Patientengruppen besonders gehäuft, sondern gleichmäßig zwischen männlichen und weiblichen Patienten und innerhalb der beiden verschiedenen Altersgruppen verteilt.

Um den Grad der immunologischen Dysfunktion zu definieren, wurden die Daten gemäß den verfügbaren Definitionen für Immundefekte (European Society for Immunodeficiencies, ESID [19]) analysiert. Neben verminderten Werten der Immunparameter spielte das Vorhandensein von rezidivierenden und/oder schweren Infektionen eine wichtige Rolle bei der Bewertung und wurde in die Datenauswertung aus der Krankengeschichte der Patienten einbezogen. Bei 17,6 % aller Patienten beobachteten wir einen nicht klassifizierten Antikörpermangel. Auf der Ebene der Immunglobuline und IgG-Subklassen wurde der höchste Prozentsatz für einen isolierten Mangel der IgG3-Subklasse festgestellt, der bei 5,7 % aller Patienten vorlag. Darüber hinaus litten 2,7 % der Patienten an einem isolierten IgG4-Unterklassenmangel und bei 2,7 % aller Patienten wurde ein selektiver IgA-Mangel diagnostiziert. Ein MBL-Mangel wurde bei 6,9 % aller Patienten diagnostiziert (Abbildung 3).

Mit einem exakten Fisher-Test haben wir erneut männliche Patienten (n = 53) mit weiblichen Patienten (n = 114) und Patienten aus zwei verschiedenen Altersgruppen (18-40 Jahre (n = 131) vs. 41-80 Jahre (n = 131)) für jeden Parameter verglichen, um geschlechts- oder altersbedingte Häufigkeitscluster von Immundefekten zu erkennen. Nur für den isolierten IgG4-Unterklassenmangel (p-Wert, 0,01) wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen festgestellt (ergänzende Tabellen S5 und S6). Alle anderen Immundefekte schienen bei ME/CFS-Patienten unabhängig von Geschlecht und Alter gleichmäßig verteilt zu sein.

3.4. Kombination aus verminderter zellulärer und humoraler Immunantwort bei ME/CFS-Patienten
Zusätzlich zu den reduzierten humoralen Immunparametern und Immundefekten haben wir auch Veränderungen auf zellulärer Ebene in unsere Auswertungen einbezogen. Tabelle 2 gibt einen Überblick über Kombinationen von Immunglobulinminderungen oder -defiziten mit verschiedenen Immunzelltypen. Bei der größten Anzahl von Patienten (n = 8) wurde eine Immunglobulinreduktion mit einer verminderten Anzahl von CD3-CD16+CD56+ NK-Zellen (natürliche Killerzellen) festgestellt. Betrachtet man die Daten, die auf einem nicht klassifizierten Antikörpermangel beruhen, so war dies auch die häufigste Kombination aus einer Verminderung der humoralen und zellulären Immunparameter (n = 6). Keiner der Patienten mit reduzierten Antikörperspiegeln wies einen Rückgang der CD3+CD16+CD56+ NKT-Zellzahlen auf.

3.5. Erhöhte Immunparameter bei ME/CFS-Patienten
Wir interessierten uns zusätzlich für einen Anstieg sowohl der zellulären als auch der humoralen Immunparameter, die ME/CFS mit Immunaktivierung oder Entzündung korrelieren (Tabelle 3). Erhöhte Konzentrationen von CD8-CD57+ NK-Zellen wurden bei 23 Patienten gefunden, und erhöhte Konzentrationen von CD4+ T-Zellen wurden bei 12 Patienten festgestellt. Nur vier Patienten wiesen einen Anstieg der CD8+ T-Zellen auf. Bei der Auswertung der humoralen Immunparameter wurde hauptsächlich ein Anstieg von IgG2 festgestellt (n = 13). Erhöhte Werte von Komplementparametern wurden selten beobachtet; eine C3-Erhöhung wurde bei einem Patienten und eine C4-Erhöhung bei drei Patienten festgestellt.

Anhand des berechneten 95 %-Konfidenzintervalls nach Clopper-Pearson wollten wir die bewerteten humoralen und zellulären Immunparameter aufzeigen, die nicht im Norm-Referenzbereich liegen und somit eine größere Abweichung aufweisen als die in der Allgemeinbevölkerung erwarteten 2,5 % (7 von 262 Probanden). Nur bei erhöhten CD8-CD57 + NK-Zellzahlen und erhöhten IgG2-Antikörpertitern wurden überdurchschnittliche Abweichungen beobachtet, was auf eine spezifische Relevanz für ME/CFS-Patienten hinweist (Tabelle 3).

4. Diskussion

ME/CFS ist eine schwere Multisystemerkrankung, die bis zur vollständigen Arbeitsunfähigkeit führen kann. Sie ist gekennzeichnet durch chronische, schwächende Müdigkeit, die länger als sechs Monate anhält, und verschiedene andere Symptome wie Schlafstörungen, Schmerzen, orthostatische Intoleranz, neurologische und kognitive Veränderungen, motorische Beeinträchtigungen und eine veränderte Immunreaktion. Zu Beginn des ME/CFS wird häufig von einer Infektion berichtet, und viele Patienten leiden unter wiederkehrenden viralen oder bakteriellen Infektionen. In unserer Studie hatten 74 % der Patienten positive EBV-spezifische Antikörper (entweder IgG oder IgM). Wir sind uns bewusst, dass 90 % der Erwachsenen als mit EBV infiziert gelten [20]. Aus der aktuellen Literatur geht jedoch hervor, dass die Seropositivität für EBV-Antikörper in der Allgemeinbevölkerung abnimmt und vom Alter der untersuchten Personen abhängt [21,22]. Interessanterweise zeigte eine Gruppe von 33 654 gesunden Probanden im gleichen Altersbereich wie unsere Patienten (Durchschnittsalter 42,0 ± Standardabweichung von 23,8) bei 88,3 % der Probanden eine Seropositivität [21], die höher ist als bei unserer Studienpopulation. Darüber hinaus wurde in früheren Untersuchungen berichtet, dass Patienten mit chronischer Infektion und immunsupprimierte Patienten negativ für EBNA-1 IgG bleiben oder nur geringe Werte aufweisen [23].

Frühere Studien haben den Zusammenhang zwischen Immunstörungen und der Entwicklung von ME/CFS hervorgehoben [6,8,9,15,16,24]. Diese früheren Ergebnisse werden in einer umfassenden Immununtersuchung von 262 ME/CFS-Patienten bestätigt, die bei mehr als 64 % aller Patienten eine Verminderung oder sogar einen Immundefekt ergab.
Immunglobulinmangel war eine häufige Diagnose in unserer Studie. Mehr als 17 % der ME/CFS-Patienten wiesen einen nicht klassifizierten Antikörpermangel auf, der als rezidivierende oder schwere bakterielle Infektion oder Autoimmunphänomene und als Mangel an IgG, IgG-Subklasse, IgM, IgA und/oder spezifischen Antikörpern, allein oder in Kombination, definiert ist [19].

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Serum-IgG-Spiegel und die IgG-Subklassen bei einigen ME/CFS-Patienten reduziert zu sein scheinen [14,16,25]. In unserer Studie zeigten die Patienten vor allem eine Verminderung von IgG3, gefolgt von IgG4. IgG1- und IgG2-Mängel waren weniger häufig. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein, die zeigen, dass ein IgG3-Mangel bei ME/CFS-Patienten am häufigsten vorkommt, wobei 64 % der ME/CFS-Patienten einen verminderten IgG3-Titer aufwiesen [26]. In einer anderen Patientenkohorte wurde bei 8,6 % bzw. 9 % aller Patienten ein einfacher oder gleichzeitiger IgG3- oder IgG4-Mangel festgestellt (IgG3: n = 25; IgG4: n = 26). IgG3-Antikörper erkennen bakterielle Proteine und sind relevante virusneutralisierende Immunglobuline. Ein Mangel macht sich daher vor allem durch rezidivierende Infekte der oberen Atemwege, Bronchialasthma und Durchfall bemerkbar [16]. IgG4, das den kleinsten Anteil am Gesamt-IgG ausmacht (4-6 %), wird als immunregulatorischer Antikörper bezeichnet. Obwohl über seine klinische Bedeutung weniger bekannt ist, wurde ein Mangel mit Autoimmunität in Verbindung gebracht [16,27].

In unserer Patientenkohorte hatten 6,5 % der ME/CFS-Patienten reduzierte IgA-Werte (<7 mg/dL) und 2,7 % sogar einen selektiven IgA-Mangel. Selektiver IgA-Mangel ist ein seltener Immundefekt mit verschiedenen Auslösern. In der Europäischen Union wird die Prävalenz auf 0,001 % geschätzt [28]. Nach unserem Kenntnisstand gibt es keine Studie, die einen Zusammenhang zwischen IgA-Mangel und ME/CFS untersucht hat. Daher sind weitere Studien dringend erforderlich, um einen kausalen Zusammenhang zwischen ME/CFS und IgA-Mangel aufzudecken.

In unserer Patientenkohorte wurden bei 36 der 262 ME/CFS-Patienten (13,7 %) erhöhte Spiegel von mindestens einer Immunglobulinklasse oder -unterklasse festgestellt. Der häufigste Anstieg wurde für IgG2 bei 13 Patienten beobachtet, gefolgt von einem Anstieg von IgM bei 8 Patienten. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Studien, die eine herausragende Rolle von erhöhten IgM- und IgG2-Titern bei ME/CFS zeigen [16,29]. Interessant ist, dass erhöhte IgM-Titer bei chronischen EBV-Infektionen sowie bei bestimmten Autoimmunerkrankungen wie Hepatitis und primär biliärer Zirrhose gefunden werden. Bei einer Untergruppe dieser Patienten sind Müdigkeit und autonome Dysfunktion, ähnlich wie bei ME/CFS, ein häufig beobachtetes Symptom [30,31,32]. Erhöhte IgG-Werte, meist der Unterklassen IgG1 und IgG3, aber auch IgG2, wurden bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen festgestellt [33]. Daher scheint die Immunaktivierung bei ME/CFS von besonderer Bedeutung zu sein, da Autoimmunität als Ursache für die Krankheitsentwicklung diskutiert wird. In einer neueren Studie wurde ein Anstieg von Autoantikörpern gegen den β2-Adrenorezeptor (β2 AdR) und den M3-Muscarinrezeptor, beides essentielle Rezeptoren für die Vasodilatation, bei ME/CFS-Patienten beschrieben [34].

Ein weiterer bemerkenswerter Befund in unserer Studie ist die hohe Häufigkeit des MBL-Mangels. In unserer Studie wurde der Cut-off-Wert für MBL auf <50 ng/ml festgelegt. Reduzierte MBL-Werte wurden bei 32,1 % der ME/CFS-Patienten festgestellt, was den am häufigsten reduzierten Immunparameter darstellt. Ein MBL-Mangel, definiert als MBL-Spiegel unter 50 ng/ml, in Kombination mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen, wurde bei 7 % festgestellt. Dies unterstreicht die hohe Häufigkeit des MBL-Mangels bei ME/CFS-Patienten, da ein MBL-Mangel mit einem Grenzwert < 100 ng/mL bei 4 % der kaukasischen Bevölkerung vermutet wird [16]. Bis zu diesem Zeitpunkt sind die Daten über MBL-Mangel bei ME/CFS-Patienten noch begrenzt. Eine frühere Studie, die einen Cut-off-Wert <100 ng/mL für MBL-Mangel verwendete, fand heraus, dass 15% (n = 43 von 293) der ME/CFS-Patienten von diesem Immundefekt betroffen waren. Im Allgemeinen hatten ME/CFS-Patienten niedrigere MBL-Werte als gesunde Kontrollpersonen, und mehr als die Hälfte berichtete über eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen der oberen und unteren Atemwege [16]. Die Rolle des Komplementsystems wird im Zusammenhang mit dem ME/CFS diskutiert. Das Komplementsystem umfasst mehrere Proteine, die über komplexe Regulationsmechanismen miteinander interagieren und eine Rolle bei der Verstärkung der Immunantwort, der Lyse von Krankheitserregern und sogar bei der Reifung von Synapsen und der Angiogenese spielen [35]. Sechzehn Prozent unserer ME/CFS-Patienten hatten verringerte C3c-Werte, was nach verringerten MBL-Werten den am häufigsten verringerten Immunparameter darstellt. Derzeit gibt es nur sehr wenige Informationen über Veränderungen der Komplementfaktorkonzentration bei ME/CFS-Patienten. Bei ME/CFS-Patienten, die körperlichem Stress ausgesetzt waren, wurden im Vergleich zu gesunden Personen signifikant erhöhte C4a-Werte festgestellt [35]. In unserer Studie identifizierten wir drei Patienten mit erhöhten C4-Werten.

Mehrere Studien haben über Veränderungen verschiedener zellulärer Kompartimente bei ME/CFS-Patienten berichtet, die mit einer verminderten NK-Zellfunktion und einer Verschiebung hin zu einer Immunantwort vom T-Helfer-2-Typ einhergehen [15,36,37]. IL-4, das Marker-Zytokin der T-Helfer-2 (Th2)-Zellen, spielt eine wichtige Rolle bei allergieassoziierten Entzündungsreaktionen, da es insbesondere Mastzellen und andere Effektorzellen zur Vermehrung anregt. Darüber hinaus können andere Mediatoren wie Prostaglandine und Chemokine, die im Zusammenhang mit allergischen Entzündungen stark produziert werden, die selektive Rekrutierung von Th2-Zellen stimulieren [38]. Was die Gesamtzahl der CD4+ T-Helferzellen betrifft, so haben einige wenige Studien über einen Rückgang der Zellzahl berichtet, während die meisten keine Unterschiede zeigten. In unserer Studie interessierten wir uns nicht nur für die einzelnen Verminderungen und Defizite der humoralen Immunparameter bei ME/CFS-Patienten, sondern auch für deren Kombinationen mit Veränderungen der zellulären Werte. Die Kombination, die bei der größten Anzahl von Patienten (n = 8) festgestellt wurde, war eine Verringerung der Immunglobuline mit einer verminderten Anzahl von CD3-CD16+CD56+ NK-Zellen. Bei der Betrachtung der Daten, die auf einem nicht klassifizierten Antikörpermangel basieren, war dies ebenfalls die häufigste Kombination (n = 6). In einer Studie von Tirelli et al. wurde für ME/CFS-Patienten eine erhebliche Verringerung der CD3-CD16+CD56+-Zellen berichtet, während keine signifikanten Unterschiede in den absoluten Zahlen der zirkulierenden Gesamt-T-Zellen (CD3+) und der gesamten CD4+-Helfer- oder zytotoxischen CD8+-T-Zellen gefunden wurden [39].

Bei der Betrachtung der Verteilung der verschiedenen Immunparameter zwischen männlichen und weiblichen ME/CFS-Patienten und in zwei verschiedenen Altersgruppen konnten wir kaum signifikante Unterschiede feststellen, was darauf hindeutet, dass die Immunveränderungen unabhängig von Geschlecht und Alter sind.

Wir sind uns über die Grenzen unserer Studie bewusst. Wir haben eine retrospektive Analyse der Patientendaten durchgeführt. Diese Einschränkung wird durch die Tatsache aufgehoben, dass für die meisten Patienten eine ausführliche Anamnese und mehrere Laboruntersuchungen vorlagen. Außerdem können wir aufgrund des gewählten Studiendesigns und des Fehlens weiterer Funktionsanalysen nicht zwischen primären und sekundären Immundefekten in dieser Patientenkohorte unterscheiden. Aus statistischer Sicht ist die Studienpopulation eher klein, was eine Unterscheidung aller relevanten Parameter für ME/CFS-Patienten im Vergleich zu den für die Allgemeinbevölkerung ermittelten Werten möglicherweise nicht erlaubt. Daher sind größere Studien an ME/CFS-Patienten dringend erforderlich, um nach krankheitsrelevanten Biomarkern zu suchen.
Zusammenfassend bestätigen die vorliegenden Ergebnisse die Relevanz der Immundysfunktion bei ME/CFS-Patienten und unterstreichen die Beteiligung einer dysfunktionalen Immunantwort an der Erkrankung. Somit sind Immunparameter relevante Biomarker bei ME/CFS-Patienten, um Patienten mit potenziellem Ansprechen auf eine immunmodulierende Behandlung für eine zukünftige gezielte Therapie des ME/CFS zu identifizieren.