"Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Autoimmunität bei der postinfektiösen myalgischen Enzephalomyelitis/dem Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) eine Rolle spielt und dass die gezielte Bekämpfung von Autoantikörpern ein vielversprechender Behandlungsansatz sein könnte."

Quelle: MDedge

 

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Neue Daten weisen auf zugrundeliegende Autoimmunität bei ME/CFS hin

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Autoimmunität bei der postinfektiösen myalgischen Enzephalomyelitis/dem Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) eine Rolle spielt und dass die gezielte Bekämpfung von Autoantikörpern ein vielversprechender Behandlungsansatz sein könnte.

Das Gleiche könnte auch für viele Fälle von Long COVID" gelten, bei denen sich viele der Symptome mit denen von ME/CFS überschneiden, sagte Dr. Carmen Scheibenbogen, Professorin für klinische Immunologie und Direktorin des Instituts für Medizinische Immunologie an der Charité-Universitätsmedizin Berlin, während der Jahrestagung der Internationalen Vereinigung für Chronisches Müdigkeitssyndrom/Myalgische Enzephalomyelitis.

Mehrere Gruppen, darunter auch die von Dr. Scheibenbogen, haben berichtet, dass bei Menschen mit ME/CFS Autoantikörper gegen Neurotransmitter-Rezeptor-Antigene gefunden wurden. Und in einer Arbeit, die am Tag des Vortrags von Dr. Scheibenbogen im Journal of Clinical Medicine veröffentlicht wurde, berichtete ihr Team über signifikante Korrelationen zwischen Autoantikörpern gegen vasoregulative G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und dem Schweregrad der Symptome, der autonomen Dysfunktion und der Behinderung bei 116 Patienten mit infektionsbedingtem ME/CFS, die nach den symptombasierten kanadischen Konsensuskriterien von 2003 diagnostiziert wurden.

Menschen mit ME/CFS haben auch häufiger genetische Risikofaktoren, die mit Autoimmunität in Verbindung gebracht werden, und eine persönliche und/oder familiäre Vorgeschichte mit Autoimmunerkrankungen. Und klinische Studien haben erste Erfolge mit verschiedenen immunmodulatorischen Behandlungen bei einer Untergruppe von Menschen mit ME/CFS gezeigt, darunter Endoxan, Rituximab und Immunadsorption.

"Wir haben Beweise dafür, dass ME/CFS eine Autoantikörper-vermittelte Krankheit ist, und wir haben Beweise dafür, dass die Bekämpfung von Autoantikörpern bei dieser Krankheit wirksam ist. Bisher gibt es nur wenige und unterfinanzierte klinische Studien, aber die gute Nachricht ist, dass wir vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeiten haben", sagte Dr. Scheibenbogen.

Der ME/CFS-Experte Anthony L. Komaroff, MD, vom Brigham and Women's Hospital und der Harvard Medical School, beide in Boston, wurde um einen Kommentar gebeten: "Es gibt bereits starke Hinweise darauf, dass es bei ME/CFS Autoantikörper gibt. Die Arbeit von Dr. Scheibenbogen ist die neueste und nutzt die neueste Technologie. ... Ich würde darauf wetten, dass Autoantikörper gegen neuronale Ziele wahrscheinlich einige der Symptome von ME/CFS und einige der Symptome von Long COVID verursachen."

Er gab jedoch zu bedenken: "Das ist nicht bewiesen, und selbst wenn es bewiesen wäre, müsste man nachweisen, dass Behandlungen, die auf dieser Theorie basieren, funktionieren."

Dr. Komaroff sagte, er betrachte Autoimmunität als eine wahrscheinliche Komponente des ME/CFS-Spektrums, aber nicht als die einzige. "Meine derzeitige Auffassung von dieser Krankheit ist, dass es einen letzten gemeinsamen Weg im Gehirn gibt, der zu den Symptomen der Krankheit führt. Aber dieser letzte gemeinsame Weg kann durch eine Vielzahl verschiedener Dinge ausgelöst werden, von denen eines Autoantikörper sein könnten, während ein anderes eine Infektion oder Entzündung im Gehirn sein könnte."

Neue Erkenntnisse deuten auf Autoimmunität hin

Dr. Scheibenbogen fasste die Arbeiten zusammen, die in den letzten Jahren von ihrer Gruppe und anderen auf diesem Gebiet veröffentlicht wurden.

Bei einem Vergleich von ME/CFS-Patienten mit 201 gesunden Kontrollpersonen wurden signifikante Assoziationen mit zwei spezifischen Autoimmunitäts-Risiko-Allelen nur bei den ME/CFS-Patienten festgestellt, die über einen akuten Krankheitsausbruch mit einer Infektion berichteten, nicht aber bei den ME/CFS-Patienten ohne infektionsbedingten Krankheitsausbruch oder den Kontrollpersonen. Beide Gene spielen eine Rolle bei der Regulierung der Aktivierung von B- und T-Zellen.

In einer weiteren aktuellen Studie wurden Assoziationen zwischen ME/CFS und Molekülen der Klasse II des Haupthistokompatibilitätskomplexes, einem typischen Merkmal von Autoimmunerkrankungen, in einem Vergleich zwischen 426 erwachsenen norwegischen ME/CFS-Patienten, die nach den kanadischen Konsensuskriterien diagnostiziert wurden, und 4.511 gesunden, ethnisch passenden Kontrollpersonen gefunden.

In einer Arbeit aus dem Jahr 2020 stellten Dr. Scheibenbogen und der Pharmakologe Klaus Wirth eine "vereinheitlichende Hypothese" zur Pathophysiologie des ME/CFS vor, die auf der Feststellung erhöhter Autoantikörper gegen beta2-adrenerge Rezeptoren und muscarinische Acetylcholinrezeptoren bei einigen Betroffenen beruht. Da beide Rezeptoren wichtige Vasodilatatoren sind, würde man erwarten, dass ihre Funktionsstörung eine Vasokonstriktion und Hypoxämie verursacht, was viele der Symptome von ME/CFS erklären würde. Dieser Mechanismus würde mit anderen Befunden der muskulären und zerebralen Hypoperfusion übereinstimmen, die mit Müdigkeit korrelieren, insbesondere nach Anstrengung, sowie mit metabolischen Veränderungen, die mit den Konzepten der Hypoxämie und Ischämie übereinstimmen.

Weitere Beweise für eine vaskuläre Dysfunktion bei ME/CFS lieferte die Studie ihrer Gruppe, die bei 35 erwachsenen Patienten Hinweise auf eine periphere endotheliale Dysfunktion fand, die mit dem Schweregrad der Symptome zusammenhing. "Vasokonstriktion, Hypovolämie und die Freisetzung vasoaktiver und algesischer Mediatoren sind wahrscheinlich ein zentraler Pathomechanismus der Krankheit", so Dr. Scheibenbogen.


Behandlungen: Funktioniert die gezielte Bekämpfung von Autoantikörpern?

Im zweiten Teil ihres Vortrags fasste Dr. Scheibenbogen klinische Studien zu den folgenden Behandlungsansätzen zusammen, bei denen Autoantikörper als Mittel zur Linderung der ME/CFS-Symptome eingesetzt werden:

Rituximab: Norwegische Forscher haben 2011 mit einer kleinen randomisierten Studie und einer offenen Phase-2-Studie im Jahr 2015 mit Infusionen dieses B-Zellen abbauenden Wirkstoffs begonnen. Eine anschließende randomisierte klinische Studie der Phase 3 mit 151 Patienten, die ebenfalls nach den kanadischen Kriterien diagnostiziert wurden, verlief jedoch negativ.

Dafür gibt es mehrere mögliche Erklärungen, so Dr. Scheibenbogen. Zum einen musste die Erhaltungsdosis aufgrund mangelnder finanzieller Unterstützung reduziert werden. "Dies war wahrscheinlich ein entscheidender Faktor. Die niedrigere Dosis reichte nicht aus, um die B-Zellen ausreichend zu dezimieren". Außerdem gab es in der Kontrollgruppe möglicherweise eine starke Placebo-Reaktion, da die Patienten während der Studie besser versorgt wurden, als es normalerweise der Fall gewesen wäre. "Ich denke, dass wahrscheinlich niemand mehr eine Rituximab-Studie durchführen wird. Das war für uns alle sehr enttäuschend. Aber wir haben immer noch andere Möglichkeiten, diesen Weg zu gehen", sagte sie.

Dr. Komaroff stimmte ihr zu. "Ich denke nicht, dass das Scheitern eines Medikaments, das bösartige B-Zellen angreift, ein Beweis gegen die Autoimmunhypothese an sich ist. Ich denke, es ist bewiesen, dass Rituximab nicht wirkt, aber das entkräftet die Autoimmunhypothese nicht."

Cyclophosphamid: Die gleiche norwegische Gruppe zeigte auch positive Ergebnisse in einer offenen Phase-2-Studie mit dem immunmodifizierenden Medikament Cyclophosphamid bei 22 von 40 Patienten. Interessanterweise waren HLA-Risikoallele bei Respondern viel häufiger als bei Non-Respondern, so Dr. Scheibenbogen.

Immunoadsorption: Bei dieser Technik, die der Dialyse ähnelt, wird das Blutplasma durch Zentrifugation abgetrennt und die IgG-Autoantikörper durch eine Bindungssäule entfernt. Sie wird vor allem in Europa zur Behandlung schwerer Autoimmunerkrankungen wie dilatativer Kardiomyopathie und refraktärem systemischen Lupus erythematodes (SLE) eingesetzt.


Die Gruppe von Dr. Scheibenbogen hat zwei Studien zur Immunadsorption bei ME/CFS durchgeführt. In der einen führte ein 5-tägiges Verfahren bei 7 von 10 Patienten zu einer raschen Verbesserung der Symptome, die bei 3 Patienten auch nach 2 Jahren anhielt. Die Autoantikörper gingen bei 9 der 10 Patienten rasch zurück. In einer Folgestudie mit fünf der Patienten, die 2 Jahre später auf die Behandlung ansprachen, führte eine erneute Behandlung mit einem modifizierten Immunadsorptionsprotokoll bei vier Patienten zu einer raschen und anhaltenden Besserung. Weitere Studien wurden wegen der Pandemie unterbrochen.

Auf IgG zielende Therapien der nächsten Generation: Ein weiterer vielversprechender Ansatz für ME/CFS sind Therapien, die die Fc-Rezeptoren von IgG blockieren. Mehrere davon befinden sich in Phase 1-3 Studien für Autoimmunerkrankungen. Ein Medikamentenkandidat, das Fc-Fragment Efgartigimod, befindet sich derzeit in Phase-3-Studien für mehrere Erkrankungen, darunter generalisierte Myasthenia gravis, primäre Immunthrombozytopenie und chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie. Für den monoklonalen Antikörper Rozanolixizumab sind Phase-3-Studien für dieselben Erkrankungen geplant.

Eine weitere Möglichkeit für ME/CFS sind monoklonale Antikörper der neueren Generation, die auf CD19 oder CD20 abzielen und sich bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen bewährt haben. Dazu gehören Ocrelizumab (Ocrevus), das in den USA für die Behandlung von schubförmiger und progredienter Multipler Sklerose zugelassen ist und sich in Studien für SLE befindet, Obinutuzumab (Gazyva), das für die Behandlung von Lymphomen zugelassen ist und sich auch für SLE in der Entwicklung befindet, sowie Ublituximab, das sich in Phase-3-Studien für Multiple Sklerose befindet.

"Die meisten von ihnen sind wirksamer als Rituximab", sagte Dr. Scheibenbogen und fügte hinzu, dass "die Daten derzeit recht vielversprechend aussehen. Sie sind bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten wirksam und recht gut verträglich. Mit COVID-19 besteht nun die große Hoffnung, dass wir einige Unternehmen davon überzeugen können, solche Studien auch bei ME/CFS durchzuführen.

Dr. Scheibenbogens Institution, das Charité Fatigue Center, hat unter ihrem Namen gemeinsam mit Celltrend ein Patent für beta2-adrenerge Rezeptor-Antikörper zur Diagnose von ME/CFS angemeldet. Dr. Komaroff hat persönliche Honorare von Serimmune erhalten.