"Neue Optionen für autoimmunes ME/CFS": Scheibenbogen auf der IACFS/ME-Konferenz 2021 (Health Rising)

Dr. Scheibenbogen zeigt den Einfluss, den eine führende Persönlichkeit auf dem Gebiet haben kann. Bevor sie sich des ME/CFS annahm, gab es in Deutschland praktisch keine Studien zu ME/CFS. Seit 2010 hat sie 30 Arbeiten zu ME/CFS mitverfasst und konnte auf ein großes multidisziplinäres Team verweisen, das an dieser Krankheit arbeitet.

In ihrem Vortrag "Emerging options for Autoimmune ME/CFS" (Neue Optionen für das autoimmune ME/CFS) legte Scheibenbogen dar, dass zumindest bei einem Teil der Patienten eine autoimmune Ursache für das ME/CFS vorliegt. Es gibt den infektiösen Auslöser (häufig EBV - ein stellarer Auslöser für Autoimmunerkrankungen), Hinweise auf eine erhöhte familiäre Häufigkeit von Autoimmunität und Studienergebnisse.

Sie wies darauf hin, dass eine Studie aus dem Jahr 2020 aus ihrem deutschen Labor ergab, dass ME/CFS-Patienten mit einem infektiösen Ausbruch eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit haben, zwei Gen-Polymorphismen zu tragen, die stark mit Autoimmunität assoziiert sind, wie Patienten mit einem nicht-infektiösen Ausbruch oder gesunde Kontrollpersonen. In einer norwegischen Studie aus dem Jahr 2020, an der unter anderem Fluge und Mella beteiligt waren, wurde ebenfalls eine erhöhte Prävalenz von MHC-II-Molekülen festgestellt, die mit Autoimmunität in Verbindung gebracht werden.

Scheibenbogen konzentrierte sich auf B-adrenerge, M-Acetylcholin-, ATI- und ETA-Rezeptor-Autoantikörper. Sie beeilte sich, darauf hinzuweisen, dass Autoantikörper, einschließlich der von ihr untersuchten, positive Auswirkungen haben können. Es handelt sich dabei um natürliche Autoantikörper - sie kommen bei jedem Menschen vor, bei Gesunden wie bei Nicht-Gesunden - und in den richtigen Mengen sind sie hilfreich, aber bei einigen Krankheiten können sie nachweislich Probleme verursachen.

Bei ME/CFS scheinen sie auf jeden Fall handgemacht zu sein. Sie können die Blutgefäße vasokonstriktorisch verengen, was zur Freisetzung von gefäßerweiternden und schmerzverstärkenden Substanzen wie Bradykinin führt, und schließlich zu einer verminderten Durchblutung der Muskeln und des Gehirns sowie zu einem Auslaufen der Kapillaren und einem geringen Blutvolumen.

Ihre Gruppe fand kürzlich heraus, dass die Konzentration dieser Autoantikörper mit der Schwere der Symptome wie Müdigkeit, Muskelschmerzen, kognitiven Beeinträchtigungen und Darmsymptomen bei ME/CFS-Patienten mit infektiösem Ausbruch korreliert. Interessanterweise korrelierten einige der Autoantikörper sogar mit Müdigkeit und Darmsymptomen bei Patienten mit nicht-infektiösem Ausbruch.

Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der die Endothelfunktion untersucht wurde, deutet darauf hin, dass Probleme mit den Blutgefäßen weit verbreitet sein könnten. Die Endothelfunktion bezieht sich auf die Fähigkeit der Endothelzellen, die Blutgefäße zu erweitern (Vasodilatation). Eine unzureichende Endothelfunktion kann zu einer verminderten Blutzufuhr zu den Muskeln, dem Gehirn usw. führen. Die Studie ergab, dass dies bei etwa der Hälfte der ME/CFS-Patienten der Fall war, und dass Menschen mit einer verschlechterten Endothelfunktion eine schwerere Krankheit hatten.

Zusammenfassung

• Dr. Scheibenbogen hat Deutschland von einer Nicht-Persönlichkeit in der ME/CFS-Forschung zu einem wichtigen Akteur gemacht. Seit 2010 haben sie und ihr inzwischen großes multidisziplinäres Team 30 Arbeiten über ME/CFS verfasst.
• Obwohl Autoimmunität nicht bewiesen ist, deuten der infektiöse Beginn, die geschlechtsspezifische Prävalenz und die Familiengeschichte sowie einige Forschungsstudien und klinische Versuche darauf hin, dass Autoimmunität bei einer großen Untergruppe von Menschen mit ME/CFS vorhanden sein könnte.
• Dr. Scheibenbogen hat sich auf natürlich vorkommende Autoantikörper konzentriert, die positive Wirkungen haben, aber auch bei einigen Krankheiten nachweislich zur Erkrankung beitragen. Einige von ihnen sind für die Erweiterung der Blutgefäße verantwortlich, so dass genügend Blut zu den Muskeln, dem Gehirn usw. gelangen kann. Eine neuere Studie brachte diese Autoantikörper mit mehr Symptomen bei ME/CFS in Verbindung.
• Die große Rituximab-Studie ist gescheitert, aber Dr. Scheibenbogen schlug - nachdem er die hervorragenden Ergebnisse der Phase II-Studie gezeigt hatte - vor, dass finanzielle Erwägungen, die einige der Erhaltungsdosen in der großen Phase III begrenzten, die Studie zum Scheitern gebracht haben könnten.
• Kleine klinische Studien - alle mit Wirkstoffen, die die B-Zellen (Haupttreiber der Autoimmunität) beeinflussen - waren bei einer Untergruppe von Patienten hilfreich.
• Obwohl die Cyclophosphamid-Behandlung "anstrengend" ist, konnten einige Studienteilnehmer ihre Arbeit wieder aufnehmen. Die kleine Studie zur Immunadsorption zeigte bei einigen Teilnehmern rasche Erfolge und langfristige Verbesserungen. Einige Personen konnten IgG nicht vertragen, andere hingegen schon, und die Funktionalität sowie die Funktion der Blutgefäße und der Blutfluss nahmen zu.
• Diese Studien sind viel zu klein, um sich darauf zu verlassen, aber die Ergebnisse weisen im Allgemeinen in die richtige Richtung.
• Während Rituximab für ME/CFS vom Tisch ist, verwies Dr. Scheibenbogen auf die wirksameren monoklonalen Antikörper, die derzeit entwickelt werden, sowie auf andere medikamentöse Ansätze für Autoimmunkrankheiten. Sie hofft, dass sich die Hersteller von Long COVID-Medikamenten noch einmal mit ME/CFS befassen werden und sagte, sie sei mit einem Unternehmen im Gespräch.

Der Rituximab-Schocker

Dann kam ein Schocker. Scheibenbogen ging auf klinische Studien (Rituximab, IgG, Endoxan, Immunadsorption) ein, die zumindest bei einer Teilmenge der Patienten einen autoimmunen Ursprung belegen.

Rituximab stand dabei natürlich ganz oben auf der Liste. Scheibenbogen untersuchte alle drei Rituximab-Studien - die beiden frühen, erfolgreichen, kleinen Phase-II-Studien und die große Phase-III-Studie, die scheiterte und Rituximab als mögliche Therapie für ME/CFS zum Scheitern verurteilte. In der zweiten Phase-II-Studie wurden 28 Patienten über einen Zeitraum von 15 Monaten beobachtet, von denen 18 gut auf das Medikament ansprachen. Es sah so aus, als ob wir einen großen Erfolg hätten, aber dann schlug die Phase-III-Studie mit 151 Patienten über 15 Monate fehl, wobei mehr Patienten auf das Placebo ansprachen als auf das Medikament.

Das Problem war nicht, dass es einigen Patienten nicht besser ging. Etwa ein Drittel der Studienteilnehmer sprach darauf an. Das Problem war, dass die Placebogruppe in größerem Maße (35 %) ansprach als die Rituximab-Gruppe (26 %). Die Tatsache, dass 35 % der Personen in der Placebogruppe gut genug abschnitten, um die Kriterien für ein "Ansprechen" zu erfüllen, zeigt, wie stark die Placeboreaktion sein kann.

Sie verglich die Ergebnisse der dritten Studie mit den vielen Patienten in der Phase-II-Studie, die 10-15 Monate später von einer schweren Beeinträchtigung zu einer Genesung oder fast einer Genesung übergingen.

Scheibenbogen schlug vor, dass die Reduzierung der Erhaltungsdosis in der Phase-III-Studie der Studie zum Verhängnis geworden sein könnte. In der Phase-II-Studie wurden Erhaltungsinfusionen in Höhe von 500 mg/m2 (maximal 1.000 mg) nach 3, 6, 10 und 15 Monaten verabreicht. In der Phase-III-Studie wurde eine feste Dosis von 500 mg nach 3, 6, 9 und 12 Monaten verwendet. Scheibenbogen berichtete, dass die verwendete feste Dosis durch finanzielle Probleme verursacht wurde.

Scheibenbogen bezeichnete die Erhaltungsdosis als "kritisch" und stellte in Frage, ob sie in der Phase-III-Studie zu gering war, um die B-Zellen niederzuschlagen. Sie warf auch die Frage auf, ob die Erfolgskriterien - > 4,5 Müdigkeitswerte über 8 Wochen - nicht zu kurz gefasst waren, und wies darauf hin, dass es in der Phase-I-Studie drei Monate dauerte, bis sich eine Reaktion zeigte. Sie wies auch darauf hin, dass die Patienten in der Placebogruppe eine "Standard"-Behandlung erhielten, die ihre Symptome möglicherweise verbessert hat.

Es sollte beachtet werden, dass 26 % der Patienten in der Rituximab-Gruppe "schwerwiegende unerwünschte Ereignisse" hatten - Rituximab ist ein hochwirksames Medikament - aber auch, dass 19 % der Patienten, die das Placebo erhielten, ebenfalls schwerwiegende unerwünschte Ereignisse hatten; schwerwiegende Ereignisse sind bei ME/CFS keine Seltenheit.

Andere Studien zu B-Zell-vermittelten Medikamenten bei ME/CFS

Zyklophosphamid
Die Rituximab-Saga ist vorbei - es wird keine weiteren Rituximab-Studien geben, aber die jüngste offene Phase-II-Studie mit Cyclophosphamid im Jahr 2020 hatte gute Ergebnisse, auf die über 50 % der Patienten ansprachen. Die Langzeitstudie - 18 Monate, in einigen Fällen verlängert auf bis zu 4 Jahre - ergab eine Steigerung der Aktivität um etwa 50 % auf über 6.000 Schritte pro Tag. (6 000 Schritte pro Tag sind zwar deutlich weniger als empfohlen, liegen aber über dem Durchschnitt). Vier Jahre später waren 68 % immer noch "in Remission".

Die Müdigkeit ging zurück und die Funktionalität stieg bei den Respondern. 77 % der Teilnehmer erreichten einen Anstieg des Müdigkeitswerts von mindestens 4,5. (Da ein Anstieg des Müdigkeitswerts um 4,0 als leichte Verbesserung angesehen wurde, ging die Müdigkeit nicht bei allen dramatisch zurück). Die Funktionswerte schienen sich jedoch dramatisch zu verbessern, denn der SF-36-PF stieg von 35,0 bei Studienbeginn auf 69,5 nach 18 Monaten (p <0,001). Nur zwei der Teilnehmer waren zu Beginn der Studie teilzeitbeschäftigt. Am Ende der Studie waren 9 der 22 Probanden in der Lage, ihre Arbeit oder ihr Studium teilweise oder ganz wieder aufzunehmen.

Cyclophosphamid scheint kein Wundermittel zu sein, aber bei einer Teilmenge der Patienten trat eindeutig eine deutliche Verbesserung ein. Es handelt sich um ein älteres und toxischeres Medikament, und die Autoren bezeichneten die Behandlungszeit als "anstrengend" (Übelkeit und Verstopfung waren häufig). Elf Patienten wurden einmal ins Krankenhaus eingeliefert, aber die Autoren bewerteten die Toxizität als "akzeptabel" angesichts der hohen Symptombelastung und der geringen Lebensqualität vieler Menschen mit ME/FS.

Insbesondere nach den Rituximab-Ergebnissen mahnten die Autoren zur Vorsicht bei der Interpretation der Cyclophosphamid-Ergebnisse. Eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie ist eindeutig erforderlich.

Subkutanes IgG
Eine IgG-Studie, "Verträglichkeit und Wirksamkeit der s.c. IgG-Selbstbehandlung bei ME/CFS-Patienten mit IgG/IgG-Unterklassenmangel: A Proof-of-Concept Study - PubMed (nih.gov)", lieferte einen weiteren Hinweis auf eine B-Zell-vermittelte Immundysfunktion. Durch Immunadsorption werden den Patienten IgG-Antikörper entzogen, darunter auch die Autoantikörper, die Scheibenbogen aufgespürt hat.

Fünf der 12 Patienten hatten bis zum 12. Monat ein "klinisch bedeutsames Ansprechen". Ein klinisch bedeutsames Ansprechen bedeutet nicht, dass die Gesundheit wiederhergestellt ist, sondern ist definiert durch eine Verbesserung von mindestens 50 % der Symptome auf der Chalder Fatigue Scale um einen Punkt zwischen dem ersten Besuch und 12 Monaten später. Auch die körperliche Funktionsfähigkeit, definiert durch den SF-36-Fragebogen, verbesserte sich. Auch die immunologischen und autonomen Symptome nahmen im Laufe der Zeit ab, und die durchschnittliche Anzahl der Schritte pro Tag stieg von 4.500 auf etwa 6.500. Die Endothelfunktion verbesserte sich bei 6 der 11 Patienten, die das Medikament 12 Monate lang erhielten.

Biomarker - Marker, die Aufschluss darüber geben können, welche Patienten wahrscheinlich profitieren werden - sind besonders hilfreich bei teuren Behandlungen wie IgG - und in dieser Studie wurde möglicherweise einer gefunden. Alle Patienten, bei denen die subkutane IgG-Behandlung zu einer Besserung führte, hatten zu Beginn der Behandlung hohe Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte, die dann im Laufe der Behandlung sanken. Laktatdehydrogenase wandelt Laktat, das bei hohen Werten toxisch wird, in Pyruvat und wieder zurück um. Bei Sauerstoffmangel, wie er bei ME/CFS vermutet wird, wandelt sie Pyruvat - das letzte Produkt des glykolytischen Zyklus - in Laktat um. Die Laktatdehydrogenase (LDH) spielt also eine Schlüsselrolle bei der Energiegewinnung. Die Tatsache, dass IgG die LDH zu senken scheint, deutet darauf hin, dass das Immunsystem an den Energieproduktionsproblemen bei ME/CFS beteiligt ist. Sie hoffen, eine randomisierte, placebokontrollierte Studie durchführen zu können.

Immunoadsorption
Die kleine 5-Tage-Studie zur Immunadsorption ergab eine rasche Verbesserung der Symptome bei 7/10 Patienten und eine anhaltende Verbesserung bei drei dieser Patienten nach 2 Jahren, sowie einen dramatischen Rückgang der Autoantikörper. Eine Folgestudie an 5 Respondern zwei Jahre später ergab eine anhaltende Besserung. Interessanterweise ging die Zahl der Infektionen bei den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, zurück.

Eine B-Zell-vermittelte Autoimmunkrankheit?
Diese verschiedenen Behandlungsansätze haben alle eines gemeinsam: Sie greifen die B-Zellen - eine der wichtigsten Zellen bei der Autoimmunität - auf unterschiedliche Weise an. Rituximab und Cyclophosphamid (Endoxan) löschten die Gedächtnis-B-Zellen aus, die den B-Zellen sagten, dass sie angreifen sollten. (Endoxan hat eine breitere Wirkung und wirkt auch auf T-Zellen). Die Immunadsorption entfernt die Autoantikörper aus dem Blut. IgG überschwemmte das Blut der Patienten mit hilfreichen Antikörpern.

Auch wenn das Scheitern von Rituximab eine bittere Pille war, stellte Scheibenbogen fest, dass bessere monoklonale Antikörper-Medikamente der nächsten Generation entwickelt werden und auf den Markt kommen. Neue Ansätze zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie z. B. die Ausrichtung auf Fc-Rezeptoren, werden ebenfalls hilfreich sein. Scheibenbogen verwies auf ein 2019 veröffentlichtes Papier Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases - PubMed (nih.gov), in dem alternative Ansätze zu IgG aufgeführt sind, die sich in der Entwicklung befinden. Sie glaubt, dass das Aufkommen von Long COVID die Unternehmen empfänglicher dafür machen wird, diese Medikamente bei ME/CFS auszuprobieren und hat bereits Gespräche mit einem Unternehmen geführt.

Scheibenbogen schlug vor, dass klinische Studien zu Autoimmuntherapien nur Patienten mit infektiösem Beginn einschließen sollten, dass die Kanadischen Konsensuskriterien verwendet werden sollten, um Patienten zu filtern, und dass Aktivitätsmessungen verwendet werden sollten, um die Reaktionen zu bewerten.

In der Frage- und Antwortrunde berichtete Scheibenbogen, dass sie Andreas Goebel kennt, den Leiter der faszinierenden Fibromyalgie-Studie, in der festgestellt wurde, dass die Übertragung von IgG-Antikörpern von FM-Patienten auf gesunde Mäuse diese in Fibromyalgie-Mäuse verwandelte. (Die IgG von gesunden Menschen hatten keine Wirkung). Es scheint, dass Goebel daran interessiert ist, eine ähnliche Studie bei ME/CFS durchzuführen, und sie diskutieren darüber, wie dies geschehen könnte.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl Studien als auch kleine Versuche darauf hindeuten, dass eine Untergruppe der Menschen mit ME/CFS Autoimmunprobleme hat. Der Mangel an finanziellen Mitteln hindert die Forschung jedoch daran, Ergebnisse zu erzielen, auf die wir uns verlassen können. Scheibenbogen wies darauf hin, dass sich das Problem der finanziellen Mittel auch auf die Rituximab-Studie und die Notwendigkeit auswirkte, die Erhaltungsdosis auf ein bestimmtes Niveau festzulegen (anstatt sie an die Patientengröße anzupassen). Angesichts des sehr starken Ansprechens in der Phase-II-Studie, die keine feste Erhaltungsdosis aufwies, glaubt Scheibenbogen, dass die reduzierte Erhaltungsdosis in der großen Studie einen großen Effekt gehabt haben könnte.

Scheibenbogen merkte an, dass jeder Versuch, die B-Zellen zu beeinflussen (Rituximab, Cyclophosphamid, Immunadsorption, IgG), einen gewissen Erfolg hatte. Die Tatsache, dass die Laktatdehydrogenase-Werte unter der IgG-Behandlung sanken, deutet darauf hin, dass B-Zell-vermittelte Probleme eine Rolle bei den Energieproduktionsproblemen bei ME/CFS spielen könnten. Mit Ausnahme der Rituximab-Studie waren die Studien jedoch klein, nicht verblindet usw. - eine Situation, die sie als "frustrierend" bezeichnete. Dennoch weisen die kleinen Studien im Allgemeinen in die richtige Richtung - sicher nicht für alle Patienten, aber für eine bedeutende Untergruppe von ihnen.

Monoklonale Antikörper der nächsten Generation sowie neue Medikamente, die zur Bekämpfung der Autoimmunität entwickelt werden, werden wahrscheinlich wirksamer sein als Medikamente wie Rituximab und Cyclophosphamid. Sie hofft, dass die Aufmerksamkeit, die Long COVID zuteil wird, dazu beiträgt, dass ME/CFS die nötige Aufmerksamkeit erhält und mehr und bessere Studien durchgeführt werden.